滄州渤海新區醫藥行業協會

Cangzhou Bohai New Area  Pharmaceutical  Profession  Association


 

百年輝瑞發家之路:看全球第一大藥企是如何練成的?

來源:醫藥時間

1月29日,輝瑞公布2018年業績,全年實現總收入536.47億美元,相比2017年增長2%。


從具體產品看,2018 輝瑞的業績增長主要受益于乳腺癌新藥ibrance(41.18億美元),抗凝藥eliquis(34.34億美元),肺炎疫苗prevnar 13(58.02億美元),類風濕性關節炎藥物xeljanz(17.74億美元)在全球的增長。


輝瑞,這家接近170年的百年老廠,全球歷史最久遠的制藥企業之一,至今依然保持著活力,研發實力雄厚,具有競爭力的產品如云,并且后續產品線也很強,2019年的最新市值超過了2400億美元。


它到底經歷了怎樣的歷史,才成就了今天的成功?今天醫藥君就和大家一起來看看。

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早期靠化學制品發家,什么賺錢做什么

1849年,德裔化學家Charlse Pfizer拿著從父親那里借來的2500美金與它的甜食商表哥CharlesErhart合伙,在紐約市布魯克林區的一座紅磚瓦的房子中正式創建了輝瑞公司的前身Charles Pfizer & Company。

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初期的輝瑞公司的定位是精細化學品的的加工。他們的第一種產品是具有杏仁太妃糖口味的蛔蒿素糖。因為在19世紀中葉的美洲,蛔蟲感染導致的腸道疾病十分流行,所以蛔蒿素(santonin)的需求十分旺盛。

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輝瑞公司的第一種產品"SANTONIN AND CALOMEL"

因為蛔蒿素有著巨大的市場,再加上產品的口味獨特,所以蛔蒿素糖大受歡迎,迅速占領了市場,這也標志著輝瑞公司的正式起步。

接下來到了美國的內戰時期(1861-1865),輝瑞也迎來了自己的另一個機遇。1862年,輝瑞成為了美國本國第一家能夠生產酒石酸和塔塔粉(酒石酸氫鉀)的公司,它們對于食品產業和藥品制造業至關重要。

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圖為左旋酒石酸(左上),右旋酒石(右上)酸和內消旋酒石酸(下)的分子結構圖

因為內戰的原因,美國國內對于止痛劑,防腐劑和消毒劑的需求量飆升,輝瑞公司抓住這個千載難逢的機會,加大了酒石酸,塔塔粉以及其它相關產品(如碘酒,嗎啡,氯仿,樟腦以及汞劑)的生產量來滿足聯軍的需要,結果輝瑞公司又是賺得盆滿缽滿。

到了1868年,盡管內戰早已結束,但是其營業額相比去年還是翻了一倍,為了進一步擴大生產線,輝瑞公司購買了一棟位于曼哈頓地區的后革命時代建造的大樓,并將其總部遷移到此。

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1880年,輝瑞公司開始利用從國外進口的檸檬和青檸濃縮物來生產檸檬酸。檸檬酸是一種非常重要的食品添加劑,主要被用來提高各種飲料產品的口感。不久后,輝瑞就成為了全美最大的檸檬酸生產商。

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此時在美國,正值各種碳酸飲料如可口可樂和百事可樂在市場上越來越受歡迎,對于檸檬酸的需求量急劇上升,輝瑞再一次地抓住這個機會,使檸檬酸變為公司的主打產品,并在接下來的幾十年中,使其一直是輝瑞公司收入的重要來源。

檸檬酸的故事此時還沒有結束,進入20世紀后,輝瑞公司的化學家JamesCurrie和他的助手JasperKane發現某些類型的黑曲霉菌可以高效地降解糖類來制造檸檬酸。

以此為基礎,兩年后的1919年,他們發明了利用巨型發酵罐來快速大量生產檸檬酸的方法,極大的降低了生產成本。到了1939年,檸檬酸的價格從1919年的1.25美元1磅降到了20美分1磅,同時,輝瑞也成為世界公認的發酵技術的領頭人。

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二戰期間轉向制藥,大規模生產青霉素

說了這么多,大家可能已經發現早期輝瑞公司的各種重要產品都是化學產品,跟制藥沒有太大的關系,而且有種啥賺錢搞啥的感覺。這種情況在第二次世界大戰期間得到了改變,輝瑞徹底走上了開發以及研制藥品的“不歸路”,下面就跟大家分享這一段故事。

故事的開始還要從青霉素(Penicillin)的發現說起。1928年,來自倫敦大學圣瑪利醫學院的細菌學教授亞歷山大·弗萊明機緣巧合之下從青霉菌中發現了人類歷史上第一種抗生素——青霉素。

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可是直到 10 年之后的1938年,由牛津大學霍華德·弗洛里和恩斯特·錢恩領導的團隊才成功地分離純化出青霉素。三個人之后一同分享了1945年的諾貝爾生理學獎。

在意識到青霉素能夠給人類醫療帶來巨大變革之后,科學家一直試圖提高青霉素的產量和純度,但是效果一直不是很理想。

時間很快來到了第二次世界大戰,在戰爭前期,納粹德國六個星期滅掉法國,并將英國軍隊徹底趕出歐洲大陸,隨后,人類歷史上最大的空戰,不列顛空戰爆發(1940-1941)。在此期間,德國空軍對倫敦進行了喪心病狂的大轟炸,死傷軍人和平民無數,英國對于青霉素的需求已經極其的迫切,因為這可以拯救無數的傷者。

1941年,牛津大學的霍華德·弗洛里博士來到大洋彼岸尋求美國政府的幫助來加快青霉素的生產。因為輝瑞是發酵技術的領頭羊,所以美國政府就找到了輝瑞公司。

緊接著,公司的Jasper Kane博士便在實驗室中開始了發酵生產方法的研究。最終,他們還是采用了最熟悉的大型發酵罐生產技術來生產青霉素。

為了擴大生產規模,輝瑞在拒絕了政府的資助后斥巨資3百萬美元買下了位于布魯克林的空閑制冰廠并用四個月的時間將其改造成為全世界最大的青霉素生產廠。


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但是,青霉素的早期生產不如預想中的那么順利,整個生產過程時時刻刻都需要工人監控,而且產量也非常低,品質也極其不穩定。但是,就在此時,一個歷史的巧合又發生了。

某天,一名美國政府的研究人員瑪莉·亨特在視察位于伊利諾伊州皮奧里亞的水果市場時發現了一顆長滿了青霉的哈蜜瓜,她將這塊發霉的哈蜜瓜帶回了實驗室并從中分離出了一株變異的青霉菌,這種青霉菌能夠大量地分泌青霉素。利用這種青霉菌,輝瑞公司青霉素的生產量從10單位每毫升提高到了2000單位每毫升。

1942年,輝瑞公司為美國陸軍和海軍的醫療部門分裝了第一瓶青霉素,這瓶青霉素的估值在15萬美元以上。

1944年,青霉素大規模生產正式啟動,同年6月6日,輝瑞生產的青霉素伴隨著同盟國的士兵一起登上了諾曼底的海灘,但是此時,青霉素還是受政府管制的藥物,僅被用于治療軍隊傷員。

戰后的1946年,美國政府向公眾開放了青霉素,輝瑞購買了二戰時的一座造船廠,并將其改造成為大規模生產藥物的制藥廠,這也標志著輝瑞正式進入了制藥行業。

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二戰時期的Groton Victory Yard造船廠一角,后被輝瑞改造成了制藥廠

在此后的幾年中,這個制藥廠生產了美國整個國家85%和全世界50%份額的青霉素,僅1946年一年的銷售額就達到了4300萬美元。

戰后的探索與繁榮:開掛式的藥品研發之路

二戰之后,輝瑞也面臨著諸多的挑戰。在戰后初期,因為輝瑞是全世界生產青霉素為數不多的重要廠家,所以能夠大賺特賺。

但是,其它很多藥廠看著這塊巨大的蛋糕也都相繼加入了青霉素生產的大軍,這導致市場上的青霉素產量過剩,進而使青霉素的價格由之前的每十萬單位20美元急劇下跌到2美分,下跌了1000倍,僅生產青霉素的利潤變得非常微薄。

同時,輝瑞的化學品的銷量也開始下降,因為之前的很多客戶都開始自己建立工廠生產各種原材料,它們對于輝瑞的依賴程度大大降低。

于是,這促使輝瑞發奮圖強,去探索發展新的各種藥物,其中就包括抗生素。在當時,盡管青霉素對于某些感染性疾病具有很好的治療效果,但是,青霉素并不是一種廣譜的抗生素,對于大多數的感染疾病,青霉素還是無能為力,而且還易產生抗藥性,這使得市場對于廣譜強效抗生素的需求極其強烈。

輝瑞抓住這個機會,其公司第一個藥品研發項目成功地從一種鏈霉菌中分離出了一種廣譜四環素類抗生素——土霉素(Oxytetracycline),這種抗生素對于多達100種的疾病都有十分有效的治療效果。

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1950年3月15日,美國FDA正式批準了輝瑞的土霉素藥物Terramycin(商品名)。同時,輝瑞也采取了新的銷售策略,建立自己的銷售部門和力量,由經過訓練的銷售人員去直接向醫院和零售商推銷藥品,并花費巨額資金加大宣傳,再加上藥品優異的治療效果,這一切使得Terramycin成功地占領了市場,僅僅在上市的12個月后,Terramycin的銷售額就占到了輝瑞全年總銷售額6000萬美元的四分之一。

除了投入精力和金錢在新的藥品的開發,輝瑞還采取了一種更加取巧的方法,就是生物仿制藥的生產,通過對市場上已經存在的藥物分子進行適當的改良,進而快速生產出自己品牌的藥物,在這一點上,輝瑞特別成功,這使輝瑞漸漸擺脫了僅靠單一藥物維持銷售額的境況。

事情還不僅限于此,1951年,輝瑞開始了其瘋狂的全球擴張,相繼在比利時,巴西,加拿大,古巴,英國,墨西哥,巴拿馬和波多黎各建立公司分部。

1955年,輝瑞在英國建立了第一個海外發酵工廠,3年后,更多的藥品生產車間在墨西哥,意大利和土耳其相繼建立,直到1965年,海外市場為輝瑞貢獻了超過2億美元的銷售額。

1960年,輝瑞在康涅狄格州格羅頓市建立了自己的醫學研究實驗室,這大大加速了新的藥品的研發速度,同時,輝瑞也重新制定了公司的發展策略,投入了大量的資金來進行藥物研發,開掛之路正式開始。

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1967年,美國FDA批準了Vibramycin?(doxycycline hyclate),作為公司的第一款僅需每天服用一次的廣譜抗生素,Vibramycin一經出售就大獲成功,迅速成為公司最暢銷的藥品,其每年的銷售額可以達到2000萬美元。

1976年,Minipress?(prazosin HCI) 被批準上市,作為一種降血壓藥物,可以抑制血管平滑肌表面的α1-腎上腺能受體,進而降低血壓。

1980年,Feldene? (piroxicam)被批準上市,成為了世界上銷售量最多的抗炎藥物之一,同時,它也是輝瑞第一款銷售額超過10億美元的產品。

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1984年,Glucotrol? (glipizide)批準上市,被用來治療糖尿病。

1985年,Unasyn? (ampicillin sulbactam),一種注射用的抗生素批準上市。

1989年,Procardia? XL (nifedipine),被用來治療心絞痛和高血壓。

1990年,Diflucan? (fluconazole),被用來治療系統性真菌感染,成為當時世界上最好的抗真菌藥物。

1992年,三連發,Zoloft? (sertraline hydrochloride),治療抑郁癥。Norvasc?(amlodipine besylate),治療心絞痛和高血壓。Zithromax?(azithromycin),治療呼吸道和皮膚感染。

1995年,Cardura? (doxazosin mesylate),被批準用來治療男性前列腺增生。

1997年,輝瑞幫助Warner-Lambert制藥公司將LIPITOR? (atorvastatin calcium) 推向市場,LIPITOR作為一款降膽固醇藥物,迅速占領市場并成為最暢銷的該類藥物,當年的銷售額就高達8億多美元,第二年,銷售額突破了20個億。

1998年,世界上第一款治療男性勃起功能障礙的藥物Viagra? (sildenafilcitrate),俗稱“偉哥”,被批準上市,這簡直是廣大男性同胞的福音,在上市后的短短三個星期內,醫生們就開出了超過35萬份的處方。同年的銷售額接近8億美元,第二年則超過10億美元。


1999年,輝瑞被財富雜志評選為年度最佳公司,并于同年在麻省的劍橋建立了新的藥物研發中心,當年的科研投入也首次超過了40億美元,截止年底,輝瑞的銷售額也超過了162億美元。

21世紀的發展方向及總結

進入新的世紀,輝瑞又繼續拓寬自己研發藥物的領域,開始向癌癥,艾滋病,神經性疾病等疑難雜癥方向拓展,并推出了大量新的藥物,比較有代表性的有Caduet? (amlodipinebesylate and atorvastatin calcium),世界上第一款被用于同時治療高血壓和高血脂的藥物;Lyrica? (pregabalin),世界上第一款被用于治療兩種不同神經性疼痛的藥物;Sutent? (sunitinibmalate),一種口服的多激酶抑制劑被用來治療多種癌癥,如腎癌和胃腸道癌癥;Selzentry? (maraviroc) ,一種口服的HIV病毒抑制劑。

同時大量收購各種醫藥公司,為自己的藥物生產線繼續添磚加瓦,2000年,輝瑞花費1100多億美元收購了Warner-Lambert制藥公司,就這樣,輝瑞成為了世界上第二大的制藥公司。

2003年,輝瑞投入的研發費用第一次超過70億美元并收購了Pharmacia生物制藥公司,并獲得了CELEBREX?(celecoxib)的全部產權,CELEBREX是一款被用來治療各種原因引起的關節炎癥以及疼痛的藥物。

盡管輝瑞公司的歷史已經接近170年,其制藥歷史從1942年算起,也有了80年,但是輝瑞公司依舊充滿了朝氣和活力,不斷地推陳出新,去探索新的領域。在提高制藥水平的同時,輝瑞還為貧困和落后地區如非洲地區的人民藥品的獲取也貢獻了巨大的力量,相信在未來,輝瑞會繼續為人類的醫療發展貢獻出獨特的力量。


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